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胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的原发性颅内恶性肿瘤之一，由于其形状不规则，很难通过手术完全切除。2021年8月19日，四川大学龚启勇及吴敏共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=18.19）在线发表题为“Retro-enantio isomer of angiopep-2 assists nanoprobes across the blood-brain barrier for targeted magnetic resonance/fluorescence imaging of glioblastoma”的研究论文，该研究使用包括用吲哚菁 (Cy7) 分子和肽（ANG 或 DANG）修饰的超顺磁性氧化铁纳米粒子 (SPION) 的 MRI/NIR 荧光双模态成像纳米探针，来定位恶性神经胶质瘤并指导准确切除。两种肽/Cy7-SPIONs探针在体外均显示出优异的肿瘤归巢特性和屏障穿透能力，并且都可以在体内磁共振成像（MRI）和离体近红外（NIR）中介导纳米探针在神经胶质瘤部位的精确聚集荧光成像。然而，与ANG/Cy7-SPIONs探针相比，DANG/Cy7-SPIONs探针表现出更好的增强MR成像效果。将所有这些特征结合在一起，这种用肽的逆对映异构体修饰的 MRI/NIR 荧光成像双模态纳米探针有可能在术前准确显示 GBM，以进行精确成像，并在术中进行实时成像。
胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的恶性脑肿瘤之一。目前，手术联合放化疗仍是GBM最常用的治疗方法。具有异质性和侵袭性生长的特点，术前无法准确定位肿瘤范围；因此，肿瘤很难被切除。与其他实体瘤的切除不同，在大脑中占据较大空间的边缘难以切除，而过度切除可能会导致皮质区受损或肿瘤周围的脑干结构，导致不可逆的神经损伤。此外，手术切除后残留的浸润性胶质瘤细胞被正常的脑血供滋养，导致胶质瘤复发。因此，术前识别 GBM范围和边缘，准确勾勒出肿瘤的形状，精确定位病灶区域，是实现肿瘤准确切除，最大限度减少神经功能损伤的根本保证。磁共振成像 (MRI) 是颅内 GBM 最重要的术前诊断方法之一。为了提高不同组织间对比的敏感性，使用对比剂（如 Gd-DTPA）的增强 MRI 来显示 GBM 的宏观区域。然而，使用当前的增强 MRI 技术，超过 10% 的 GBM 及30% 的未分化星形胶质细胞无法识别。神经胶质瘤成像失败主要归因于这种颅内肿瘤的独特特征。血脑屏障 (BBB) 是重要的转运屏障，控制血液和中枢神经系统 (CNS) 之间的物质交换，维持中枢神经系统的稳态。由于脑血管内皮细胞之间的紧密联系，阻碍了物质的运输，探针很难进入大脑的病变区域。同样，由于无法穿透生理或病理 BBB，使用临床 MR 造影剂识别 GBM 的性能有限。此外，这些造影剂的特异性差，体内停留时间短。因此，开发肿瘤靶向成像探针对于胶质瘤的术前诊断和准确定位肿瘤边缘具有重要意义。随着多模态成像的快速发展，基于分子生物学、纳米材料和分子成像的成像纳米探针的构建增加了特定组织成像的可能性。多模态成像，如MRI/光学成像、MRI/放射性核成像、放射性核成像/光学成像等，整合了各自的优势，克服了单一成像模型的局限性，最终提高了临床成像的特异性和敏感性。在本研究中，考虑到胶质瘤的特征，专注于 MRI/光学成像。MRI 具有优越的时间和空间分辨率、出色的软组织对比度分辨率和无深度限制。然而，其图像采集时间长，因此很容易受到组织运动的影响，从而产生运动伪影。另一方面，光学成像具有连续成像的能力，但图像分辨率较差，透光率有限，因此其在术中导航中的应用相对有限。幸运的是，近红外 (NIR) 荧光成像由于具有减少光散射、更高的信噪比、相对较高的穿透深度和图像分辨率等特性，目前在术中导航的开发中很受欢迎。实际上，一些近红外荧光染料，如吲哚菁绿 (ICG) 和亚甲蓝，已被食品和药物管理局批准用于临床，表明近红外荧光成像具有巨大的临床价值。在一些最新研究中，经过特定修饰后的各种 NIR 染料可以将信号带到特定病变区域，例如来自不同来源的各种肿瘤和特定组织，以指导操作者采取进一步的医疗行动。因此，通过结合MRI和光学成像这两种成像技术，可以获得准确的术前诊断信息和术中病理信息，为更精确的肿瘤手术切除提供指导。内皮细胞介导的内吞转运机制的应用是将探针传递到大脑的有效策略。大多数小分子化合物和极性分子，如葡萄糖、氨基酸和短肽，在内皮细胞上都有特定的载体。因此，跨 BBB 穿梭工具的设计应实现向大脑的物质传递。理想的BBB穿梭载体具有以下特点：（1）BBB受体在脑血管细胞腔部位高表达；(2)它们能够介导转胞吞作用；(3) 它们具有高通量和广泛的底物识别能力。肽作为配体具有明显的优势，如化学合成简单、免疫原性低、易于修饰、对递送功能影响小。然而，肽序列通常是线性结构，由 L-氨基酸组成，容易在体内被蛋白酶降解，进一步降低靶向效率。幸运的是，可以通过利用非天然氨基酸，如环肽链，或应用 D-氨基酸来改善肽的抗蛋白酶降解功能。 本研究的目的是引入具有高亲和力和稳定性的靶向配体，用于构建成像纳米探针。低密度脂蛋白受体蛋白 1 (LRP-1) 在脑毛细血管内皮细胞和神经胶质瘤细胞上高度表达。因此，angiopep-2 (ANG) 是一种很有前景的配体，可以触发转胞吞作用。它不仅可以穿越BBB 还通过识别 LRP-1 来靶向神经胶质瘤细胞。为了提高 ANG 在体内的稳定性，该已经使用 ANG 的逆对映异构体 (DANG) 来克服血液和细胞中各种酶的降解。最后，该研究通过将超顺磁性氧化铁纳米粒子 (SPION) 与 NIR 荧光染料吲哚菁 (Cy7) 和靶向肽 (ANG/DANG) 结合，构建了一种新的双模态成像探针，用于有效的 GBM 成像。https://www.nature.com/articles/s41392-021-00724-y
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